Razvoj in validacija metod za načrtovanje zdravljenja raka z metodami na osnovi elektroporacije

Razvoj in validacija metod za načrtovanje zdravljenja raka z metodami na osnovi elektroporacije (2016-2017)
Vodja: doc. dr. Bor Kos, Fakulteta za elektrotehniko, Univerza v Ljubljani
Partner: /
Financiranje: ARRS – Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS
Šifra: Z3-7126

 

Projekt je financirala Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS).

Članica Univerze v Ljubljani

UL Fakulteta za elektrotehniko

Šifra
Z3-7126
Naziv projekta
Razvoj in validacija metod za načrtovanje zdravljenja raka z metodami na osnovi elektroporacije
Obdobje
1.1.2016 – 31.12.2017
Letni obseg
1 FTE
Vodja

Bor Kos

Veda
Medicina - Onkologija
Sodelujoče RO

sodelujoče RO

Vsebinski opis projekta

Metode na osnovi elektroporacije uporabljajo elektroporacijo, ki je posledica dovajanja močnih električnih pulzov celicam, kot fizikalni mehanizem za spreminjanje prepustnosti celične membrane. Elektrokemoterapija je metoda zdravljenja z lokalnim protitumorskim učinkom, kjer električni pulzi povečajo vnos citotoksičnih zdravil, kakršni sta bleomicin in cisplatin, v celice. Ireverzibilna elekroporacija uporablja električne pulze za neposredno povzročitev celične smrti.

Obe metodi zdravljenja zahtevata namenske generatorje električnih pulzov, ki so že na voljo na trgu. Ti generatorji zagotavljajo kratke električne pulze trajanja 100 mikrosekund, napetosti do 3000 V in do 50 A toka. Pulze se v ciljno tkivo dovede prek igelnih elektrod. Te elektrode je treba postaviti na primerno mesto in preko njih dovesti dovolj veliko napetost, da zagotovimo ustrezno pokritost ciljnega tkiva z dovolj močnim električnim poljem.

Namen predlaganega projekta je izboljšanje varnosti in učinkovitosti elektrokemoterapije in ireverzibilne elektroporacije. Ta cilj bomo dosegli z izboljšanjem in validacijo metod za načrtovanje zdravljenja, ki zdravnikom predlagajo optimalno izvedbo zdravljenja. V okviru dosedanjega dela smo že razvili postopke za načrtovanje zdravljenja, vendar so omejeni z več negotovostmi pri vhodnih podatkih. Za povečanje dostopnosti in sprejemanja načrtovanja zdravljenja z metodami na osnovi elektroporacije je torej treba izboljšati obstoječe metode načrtovanja zdravljenja in povečati njihovo natančnost in robustnost.

Predlagani projekt je sestavljen iz treh delovnih sklopov. V DS1 bomo podpirali klinične raziskave, kjer uporabljajo elektrokemoterapijo za zdravljenje globoko ležečih tumorjev s pripravo pacientu prilagojenih načrtov zdravljenja; v DS2 bomo izvedli meritve kritičnih lastnosti tkiva za povečanje splošnega znanstvenega vedenja na področju lastnosti tkiva v močnem električnem polju; v DS3 bomo izboljšali in validirali numerične postopke za načrtovanje zdravljenja, izboljšali njihovo natančnost in izvedli natančno analizo robustnosti razvitih metod za načrtovanje zdravljenja. Na ta način bomo zagotovili, da zdravljenje izvedljive in da pričakovana odstopanja od načrta ne bodo ogrozila učinkovitosti terapije.

Predlagani projekt je namenjen izboljšanju, validaciji in analizi robustnosti metod za načrtovanje zdravljenja globoko ležečih tumorjev z elektrokemoterapijo in ireverzibilno elektroporacijo. Tako bodo rezultati projekta prispevali k širšemu sprejetju in poenotenju načrtovanja zdravljenja v zdravstveni skupnosti. Tehnologija, ki jo bomo razvili v sklopu predlaganega projekta, bo v številnih primerih edina možnost za izboljšanje kvalitete življenja in podaljšanje življenja pacientov, ki bodo vključeni v klinične raziskave. Z izboljšavami v postopku načrtovanja zdravljenja bomo dosegli boljšo učinkovitost in širšo dostopnost terapij, ki temeljijo na elektroporaciji in tako omogočili potencialno zmanjšanje stroškov, povezanih z zdravljenjem pacientov s tumorji v jetrih in drugih organih.

Uspešna izvedba predlaganega projekta bo zato povečala varnost elektrokemoterapije in ireverzibilne elektroporacije z zmanjšanjem verjetnosti za nastanek neželenih učinkov zdravljenja. Hkrati bo izboljšana učinkovitost rezultatov zdravljenja zaradi boljšega nadzora nad porazdelitvijo električnega polja v ciljnem tkivu.

Sestava projektne skupine

link na SICRIS

Faze projekta in njihova realizacija

Delovni sklop 1 – Naloga 1.1

Na Onkološkem inštitutu Ljubljana (s sodelovanjem UKC Ljubljana in UKC Maribor) poteka klinična raziskava faze II za uporabo elektrokemoterapije za zdravljenje jetrnih tumorjev (šifra v registru clinicaltrials.gov: NCT02352259). V okviru naloge 1.1 smo v letu 2016 pripravili 11 pacientu prilagojenih načrtov zdravljenja za tumorje v jetrih. Od tega je bilo 5 pacientov zdravljenih na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, 4 pacienti na UKC Ljubljana in 2 pacienta na UKC Maribor. Dodatno so bili pripravljeni še načrti zdravljenja za 3 paciente s tumorji na glavi in vratu, ki so bili zdravljeni na kliniki za Otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo na UKC Ljubljana. Tu smo uporabili inovativno metodo sklapljanja optične navigacije z načrtovanjem zdravljenja in rezultate predstavili tudi na mednarodni konferenci. Postopek uporabe optične navigacije za postopek načrtovanja zdravljenja smo predstavili tudi na mednarodni konferenci BioEM 2016 v referatu z naslovom: »Electrochemotherapy with optical navigation for improved accuracy of treatment plan execution«; avtorji: Bor Kos, Aleš Grošelj, Maja Čemažar, Jure Urbančič, Maša Bošnjak, Biserka Veberič, Primož Strojan, Damijan Miklavčič & Gregor Serša.

Delovni sklop 1 – Naloga 1.2

Med izvajanjem zdravljenja tumorjev v jetrih z elektrokemoterapijo zajemamo podatke od dovedenem toku in napetosti, kar bomo uporabili za validacijo in izboljšave modelov in postopkov načrtovanja zdravljenja. Trenutno pripravljamo za objavo članek, kjer smo preučili učinke elektroporacije, ki so vidni na ultrazvočnih slikah. Delovni naslov rokopisa je “Ultrasound verification of the tumor coverage with electric field for effective electrochemotherapy” (Ultrazvočno preverjanje pokritosti tumorja z električnim poljem za zagotavljanje učinkovite elektrokemoterapije). Avtorji: Nina Boc, Ibrahim Edhemović, Bor Kos, Maja Mušič, Erik Brecelj, Blaž Trotovsek, Maša Bošnjak, Damijan Miklavčič Maja Čemazar, Gregor Serša.

Delovni sklop 2 – Naloga 2.1

Začeli smo postopke za razširitev dovoljenja za uporabo živalskih tkiv v raziskovalne namene iz obstoječega dovoljenja za uporabo prašičjih ušes še na druga tkiva: prašičja jetra in prašičja mišična tkiva. Razvili smo sistem za avtomatski preklop med pulznim generatorjem za dovajanje elektroporacijskih pulzov in natančnim merilnikom impedance. Sistem krmili osebni računalnik, ki hkrati zajema podatke in jih shranjuje za kasnejšo obdelavo. Dodatno smo sistem nadgradili še z meritvami temperature z optičnim temperaturnim senzorjem; meritve in razvoj modela s termičnim segrevanjem je opravil podiplomski študent v okviru izmenjave Erasmus.

Delovni sklop 3 – Naloga 3.1

V letu 2016 je potekalo delo v skladu s planom samo na nalogi 3.1. Obstoječi modeli elektroporacije so bili predvsem osredotočeni na uporabo pragu električne poljske jakosti, ki zagotovi uspešnost terapije. Tak pristop je problematičen saj gre za poenostavitev, ki zanemarja prehodno območje, kjer nekatere celice zaradi terapije odmrejo, druge pa ne. Poleg tega se prag poljske jakosti spreminja v odvisnosti od števila pulzov, kar pomeni, da ni ustrezno uporabljati vrednotenja s pragom električne poljske jakosti. Nadgradnjo modela predstavlja statistični model celične smrti – t.i. Peleg-Fermi model, ki je bil razvit za določanje stopnje inaktivacije mikroorganizmov zaradi električni pulzov. Model je bil že preizkušen tudi na živalskih celicah, v okviru projekta pa smo razvili tudi validacijo modela na osnovi in vivo meritev ireverzibilne elektroporacije v možganih podgan. Rezultati so objavljeni v članku: Sharabi S, Kos B, Last D, Guez D, Daniels D, Harnof S, Mardor Y, Miklavčič D. A statistical model describing combined irreversible electroporation and electroporation-induced blood-brain barrier disruption. Radiol. Oncol. 50: 28-38, 2016.

Model za napovedovanje celične smrti smo uporabili tudi v raziskavi v sodelovanju s partnerji iz Združenih držav Amerike. V raziskavi smo primerjali napovedi modela z dejanskimi rezultati o radiološko potrjenem odzivu tumorjev na zdravljenje z ireverzibilno elektroporacijo. Zdravljeni so bili spontani možganski tumorji – gliomi – pri psih, pri čemer je bilo zdravljenje izvedeno z vodenjem z slikanjem z računalniško tomografijo (CT). Članek je bil pripravljen in oddan v objavo v revijo Medical Physics, oddali pa smo tudi že prve popravke po recenziji. Naslov rokopisa je: »Predictive Therapeutic Planning for Irreversible Electroporation Treatment of Spontaneous Malignant Glioma«; avtorji: P.A. Garcia, B. Kos, J. H. Rossmeisl, Jr., D. Pavliha, D. Miklavčič, R. V. Davalos.

V okviru delovne naloge smo raziskali še mehanizem delovanja terapije za zdravljenje raka na mehurju Electromotive Drug Administration (EMDA – Elektrogibalni vnos zdravil), kjer smo preverjali in ovrgli hipotezo, da je elektroporacija mehanizem, ki je zaslužen za povečanje učinkovitosti terapije v primerjavi z običajnimi terapijami. Na ta način smo znanje in metode razvite v projektu inovativno razširili še na drugo področje medicine. Rezultati so objavljeni v članku: Kos B, Vásquez JL, Miklavčič D, Hermann GGG, Gehl J. Investigation of the mechanisms of action behind Electromotive Drug Administration (EMDA). Peer J. 4: e2309, 2016.

Bibliografske reference

link na SICRIS